Wissenschaftlicher und therapeutischer Ansatz

Entwicklung zukunftsweisender Theraphien bei agressiven Krebserkrankungen

Unser Ziel ist die Entwicklung zukunftsweisender zielgerichteter Therapien von besonders aggressiven und bisher nur schwer zu behandelnden Krebserkrankungen. Grundlage hierfür bildet das von Cherrykukess patentierte Screening-Verfahren FIRST-HITTM, welches aufgrund seiner innovativen Technologien vom Deutschen Patentamt zum Deutschen Zukunftspreis 2019 vorgeschlagen wurde. Wir fokussieren uns bei der Wirkstoffentwicklung auf zwei wesentliche Formen von Tumorerkrankungen, auf deren besonderer molekularer Pathophysiologie wissenschaftlich unser Ansatz zur gezielten Wirkstoffentwicklung aufbaut.

Triple negativer Brustkrebs

Abbildung Brustkrebs Frau

Cherrykukess realisiert mit FIRST HIT die Entwicklung einer zukünftigen personalisierten Behandlung des triple-negativen Brustkrebs mit hochspezifischen epigenetischen Wirkstoffen.

Stand aktueller Forschung

Das Triple negative Mammakarzinom wird bei 10-15% aller Brustkrebspatientinnen diagnostiziert und ist durch eine hohe Rezidivrate, aggressives Wachstum, frühe Metastasierung und schlechte Prognose im Vergleich zu anderen Subtypen wie den luminalen oder HER2-positiven Tumoren charakterisiert. Hinzu kommt, dass nur für den luminalen und HER2-positiven Brustkrebs bereits verschiedene zielgerichtete Therapien entwickelt wurden und heutzutage erfolgreich in der effektiven Therapie dieser Erkrankungen eingesetzt werden können. Im Gegensatz hierzu ist aktuell trotz vieler Studien von neuartigen zielgerichteten Therapieansätzen wie der Einsatz von PARP-, Angiogenese- und mTOR-Inhibitoren oder einer EGFR-gerichteten Behandlung keine effiziente personalisierte Therapie des triple-negativen Brustkrebses verfügbar, so dass die meistens einzigen verfügbaren Optionen weiterhin die Operation, Chemotherapie und/oder Radiochemotherapie darstellen.

Als wesentlicher Grund für die hohe Aggressivität und Therapieresistenz des Triple-negativen Brustkrebses wird das in großer Anzahl Vorliegen von stammzellartigen Krebszellen, sog. Tumorstammzellen, diskutiert. Diese Zellen sind epigenetisch durch einen geringen Differenzierungsstatus und einer hohen Expression an Stammzell-Markern charakterisiert, was zum einen ihre Resistenz gegenüber toxischen Substanzen und zum anderen ihre hohe Tumorigenität begründet. Da epigenetische im Gegensatz zu genetischen Veränderungen reversibel sind, wird epigenetischen Wirkstoffen insbesondere synergistisch zur Immuntherapie bei der zukünftigen Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms ein großes therapeutisches Potential zugesprochen1,2. Allerdings sind die molekularen Mechanismen, die in „Tumorstammzellen“ zur Verhinderung der epigenetisch gesteuerten Differenzierung führen, in weiten Teilen unverstanden. Aus diesem Grund gibt es bis heute nur erste therapeutische Optionen, die wenig zielgerichtet grundlegende epigenetische Mechanismen wie Histon-Acetylierungen (z.B. HDAC-Inhibitoren) oder DNA-Methylierungen (DNMT-Inhibitoren) adressieren. Für eine zukünftige effiziente personalisierte Behandlung besteht jedoch ein hoher Bedarf an Wirkstoffen, die gezielt eine in Tumorzellen gegenüber gesunden Zellen veränderte Aktivität spezifischer epigenetischer Schreiber, Löscher oder Leser adressieren3.

Grafik Marker Cherrykukess

FIRST HIT identifiziert Verbindungen die tumorspezifische(n) Zelldifferzierungsblockade(n) adressieren. Die therapeutische Aufhebung oder Umgehung dieser Blockade(n) resultiert in einer Reduktion von Stammzellmarkern bei einer gleichzeitig gesteigerten Expression bekannter Differenzierungsmarker und weist ein großes Potential auf, triple-negative Mammakarzinome den aktuellen Therapien zugänglich zu machen.

Cherrykukess entwickelt TNBC-spezifische epigenetische Wirkstoffe

Cherrykukess will die Entwicklung neuartiger, zielgerichteter epigenetischen Wirkstoffe mit ihrem innovativen Testsystem FIRST HITTM erreichen. Mit FIRST HITTM werden erstmalig mehrere ausgewählte Brustkrebszellmodelle mit definiertem molekularen Profil parallel mit einer großen Anzahl an Substanzen im Hochdurchsatz auf Veränderungen des epigenetischen Differenzierungszustandes hin analysiert und so spezifische Wirkstoffkandidaten selektiert. Herausragend ist dabei die Implementierung bisher unbekannter Zielstrukturen, die aufgrund des phänotypischen Testverfahrens erreicht wird. Die Weiterentwicklung identifizierter Wirkstoffkandidaten zu abschließenden präklinischen in vivo Studien erfolgt über medizinal-chemische Optimierungen sowie umfangreichen Wirkungs- und Toxizitätsstudien.

Cherrykukess realisiert mit FIRST HITTM die Entwicklung einer zukünftigen personalisierten Behandlung des TNBC mit hochspezifischen epigenetischen Wirkstoffen und wird dadurch die Therapie des TNBC nachhaltig verbessern.

KRAS-mutierte Tumore

Abbildung Lungenkrebs Mann

Cherrykukess realisiert mit FIRST HIT die Entwicklung neuer Therapieformen für bisher nicht behandelbare KRAS-mutierte Krebserkrankungen.

Stand aktueller Forschung

Tumore weisen sehr häufig Mutationen in Signalwegen auf, die an der Regulierung von Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose beteiligt sind. Der EGF-Rezeptor-Signalweg stellt hierbei einen wichtigen Vertreter dar, bei denen Veränderungen in Onkogenen bzw. Tumorsuppressorgenen in vielen Tumoren nachweisbar sind. Gegen mehrere der signalvermittelnden onkogenen Kinasen wie z.B. mutierte PI3K, AKT, mTOR, RAF, MEK oder ERK sind erfolgreich zielgerichtete Wirkstoffe entwickelt worden und stehen therapeutisch zur Verfügung. Im Gegensatz hierzu besteht für mutiertes KRAS, ein Isotyp des Proto-Onkogens RAS, bis heute keine zielgerichtete Therapie-Option zur Verfügung4. Hinzu kommt, dass Patienten mit einem KRAS-mutierten Tumor ein aggressiveres Wachstum, eine stärker invasive und migrierende Tumorbiologie und insgesamt deutlich schlechtere Prognose aufweisen als KRAS-Wildtyp Erkrankte5.

KRAS-Mutationen lassen sich bei vielen schwer zu behandelnden Krebserkrankungen nachweisen wie z.B. Lungen- und Pankreaskarzinom. Es besteht somit ein hoher medizinischer Bedarf an innovativen Wirkstoffen gegen diese Gruppe von Krebserkrankungen.

Cherrykukess entwickelt KRAS-spezifische Therapien

Cherrykukess will basierend auf dem Testverfahren FIRST HITTM die Entwicklung von Wirkstoffen gegen KRAS-mutierte Tumore erreichen. Mit FIRST HITTM können in einer Hochdurchsatz-Langzeitanalyse von 7 Tagen in mehreren ausgewählten Tumorzellmodellen parallel 10.000 Substanzen/Testlauf auf die gezielte Induktion von programmiertem Zelltod hin untersucht werden. Durch die außergewöhnlich lange Inkubationszeit werden im Gegensatz zu üblichen 24-48 Stunden-Assays auch lange Apoptosekinetiken berücksichtigt, wie sie z.B. bei einer Spät-Typ-Apoptose auftreten oder häufig bei epigenetisch-wirkenden Substanzen zu beobachten sind. In nachfolgenden umfangreichen Toxizitätstests werden anschließend tumorspezifische Wirkstoffe selektiert und nach medizinal-chemischer Optimierung für präklinische in vivo Studien vorbereitet.

Cherrykukess stellt sich der Herausforderung, bisher nicht behandelbare KRAS-mutierte Krebserkrankungen pharmakologisch zu adressieren und realisiert basierend auf der Technologie FIRST HITTM die Entwicklung neuer Therapieformen.

Literatur:

  1. Fedele, P., Orlando, L. & Cinieri, S. Targeting triple negative breast cancer with histone deacetylase inhibitors. Expert Opinion on Investigational Drugs (2017). doi:10.1080/13543784.2017.1386172
  2. Aspeslagh, S., Morel, D., Soria, J. C. & Postel-Vinay, S. Epigenetic modifiers as new immunomodulatory therapies in solid tumours. Annals of Oncology (2018). doi:10.1093/annonc/mdy050
  3. Roberti, A., Valdes, A. F., Torrecillas, R., Fraga, M. F. & Fernandez, A. F. Epigenetics in cancer therapy and nanomedicine. Clinical Epigenetics (2019). doi:10.1186/s13148-019-0675-4
  4. Liu, P., Wang, Y. & Li, X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B (2019). doi:10.1016/j.apsb.2019.03.002
  5. Riely, G. J., Marks, J. & Pao, W. KRAS mutations in non-small cell lung cancer. in Proceedings of the American Thoracic Society (2009). doi:10.1513/pats.200809-107LC